Infekce

Symbiotické mikroorganismy se podílí společně s lidským imunitním systémem řadou způsobů na boji proti patogenům.  Residentní bakterie například pomáhají zaměřit imunitní systém proti patogenům a jejich biofilmy mohou bránit patogenům v přisednutí na stěnu střev.

Střevní mikrobiom a infekce

Porozumění infekčním chorobám se mění s odhalováním nových vztahů mezi stálou mikrobiotou, imunitním systémem a patogeny. Většina nových informací o lidské mikrobiotě pochází ze sekvenačních studií, jejichž výstupem jsou velké soubory genetických dat. Proto se mluví o mikrobiomu, jako o souboru genetických informací celého studovaného společenstva mikroorganismů. Lidský mikrobiom zahrnuje miliardy bakterií, archeí (skupina mikroorganismů příbuzná bakteriím), hub, virů a eukaryotních organismů. Nejbohatší a nejpestřejší lidský mikrobiom se nalézá ve střevech.

Střevní mikrobiom je někdy označován jako samostatný lidský orgán. Toto komplexní společenstvo má vliv na formování imunitního systému, je zásadní pro metabolismus energie a moduluje žlučový a lipidový metabolismus, endokrinní regulaci a neurologickou signalizaci, metabolismus léků a řadu dalších pochodů v lidském těle.

 

Mikrobiom, raný vývoj imunitního systému a infekce

Mikrobiom se podílí na prevenci infekčních onemocnění už od narození. Mikrobiální kolonizace začíná už v děloze a je částečně předvídatelná. Utváření mikrobiomu je ovlivněno typem porodu, kojením, podáváním antibiotik, genetikou a geografií. Narušení mikrobiální kolonizace a utváření symbiotických mikrobiálních komunit může mít různé zdravotní důsledky a predisponovat k určitým poruchám. Příkladem může být nekrotizující enterokolitida, závažná střevní nemoc novorozenců. Narušení vývoje mikrobiomu je jednou z predispozic této choroby. Ve střevním mikrobiomu nemocných jedinců je zvýšená početnost proteobakterií.

 

Kolonizační rezistence

Klíčovým pojmem ve vztahu střevního mikrobiomu a infekcí je kolonizační rezistence. Jde o jev, kdy se ve zdravém mikrobiomu nemohou přemnožit přítomné potenciální patogenní druhy a ani se v něm nemohou uchytit patogeny z vnějšího zdroje. Residentní mikrobiota může zabíjet nebo inhibovat patogeny pomocí svých vedlejších metabolických produktů nebo může omezovat růst patogenů tím, že s nimi kompetituje o prostor a živiny. Residentní mikrobiota může také kalibrovat imunitní odpověď hostitele proti patogenům. Mikrobiota také může stimulovat produkci hlenu střevním epitelem. Hlen tvoří ochrannou vrstvu na vnitřní stěně střev. Narušení residentní mikrobioty je nejčastější příčinou infekce. Nejčastější příčinou narušení mikrobioty je léčba antibiotiky.

Nejznámějším případem, kdy narušení mikrobiálního společenstva střev antibiotiky vede k infekci je infekce bakterií Clostridium difficile. V případě infekce rezistentními kmeny, odolnými na antibiotika se tato infekce léčí pomocí fekální transplantace. Fekální hmota zdravého dárce je homogenizována, zbavena pevných částic a nejčastěji převedena pomocí sondy do střev pacienta. Fekální transplantace pomáhá obnovit přirozenou rovnováhu střevního mikrobiomu. Jde o ukázku toho, jak lze manipulaci s mikrobiomem použít v lékařství. Dalšími možnostmi úpravy mikrobiomu jsou probiotika, léky nebo potraviny obsahující živé prospěšné druhy mikroorganismů, a prebiotika, což je substrát pro mikroorganismy, nejběžnější prebiotikum je vláknina. Někdy se používají i takzvaná symbiotika, což je kombinace probiotik a prebiotik.

 

Virové infekce a střevní mikrobiom

Studie na laboratorních hlodavcích ukázaly propojení některých virových infekcí a mikrobiomu. Studován byl například virus dětské obrny, norovirus, původce akutní gastroenteritidy, která se projevuje hlavně průjmem, a rotavirus, původce akutního průjmového onemocnění. U těchto virů bylo prokázáno, že k úspěšné infekci musí interagovat s bakteriální mikrobiotou. Virus dětské obrny a rotavirus měly výrazně sníženou replikaci u myší, které byly léčeny antibiotiky. Antibiotika snižují početnosti bakterií a narušují bakteriální společenstva. Přesný mechanismus interakcí virů a bakterií není znám, ale do budoucna by tento typ výzkumu mohl vést k odhalení klíčových bakteriálních druhů a podpořit léčbu virových onemocnění selektivními antibiotiky, proti bakteriím, které usnadňují virové infekce. Dále bylo zjištěno, že podávání některých bakteriálních proteinů pomáhá regulovat a zesílit imunitní odpověď proti virovým infekcím.

 

Infekce a rakovina

Pacienti trpící rakovinou mají pozměněné složení střevního mikrobiomu. V některých případech není jasné, zda jde o příčinu rozvoje rakoviny nebo důsledek léčby. Chemoterapie a ozařování při léčbě rakoviny často vedou k narušení rovnováhy mikrobiálních společenstev, což může zvýšit riziko infekcí. Kromě toho jsou ale popsány i případy, kdy je infekce specifickým patogenem nebo osídlení určitým společenstvem nezbytným předpokladem pro rozvoj rakoviny. Bakterie mohou produkovat toxiny, které vyvolávají mutace v lidských buňkách nebo produkovat reaktivní formy kyslíku. Jedním z nezbytných předpokladů pro rozvoj rakoviny žaludku je například infekce specifickým kmenem bakterie Helicobacter pylori. Se vznikem rakoviny tlustého střeva jsou spojovány bakterie Bacteroides fragilis, Enterococcus faecalis, Clostridium septicum, Fusobacterium sp., a patogenní kmeny Escherichia coli.

 

Významné střevní patogeny

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori je gram-negativní, mikroaerofilní bakterie, která žije v epiteliální výstelce žaludku. Tato bakterie byla poprvé vyizolována ze vzorků žaludečních biopsií v roce 1983. Infekce touto bakterií je u většiny pacientů spojována s gastritidou, u části infikovaných s rozvojem žaludečních vředů a atrofickou gastritidou a u menšiny pacientů s rakovinou žaludku. Infekce H. pylori je také asociována s poruchami mimo žaludek, s idiopatickou trombocytopenickou purpurou a deficitem vitamínu B12. Jsou zkoumány i asociace s dalšími poruchami a nemocemi.

Infekce Helicobacter pylori je nezbytná pro rozvoj rakoviny žaludku. Ale samotná infekce není pro rozvoj rakoviny žaludku dostačující. Vliv mají další environmentální i genetické rizikové faktory. Rakovina žaludku je pátá nejčastější rakovina a má nejvyšší míru mortality. H. pylori podporuje rozvoj rakoviny přímo, tím že bakteriální toxiny způsobují mutace v buňkách žaludeční sliznice a nepřímo, tím že regenerace zánětu vede k rychlejšímu obratu buněk, což také zvyšuje riziko mutací. Vliv dalších faktorů podtrhuje i skutečnost, že prevalence infekce H. pylori neodpovídá svým geografickým rozložením prevalenci rakoviny žaludku.

Prevalence

Helicobacter pylori infikuje v současnosti více jak polovinu světové populace a jde tak o celosvětově nejčastější bakteriální infekci. Existuje vysoká variabilita v prevalenci mezi různými státy a oblastmi i skupinami obyvatelstva. Vyšší prevalence je v rozvojových státech a u skupin populace, které mají horší hygienu. Prevalence klesá v Západní Evropě, Spojených státech a Japonsku. Nejvyšší prevalence je 87,7% v Nigérii a nejnižší 18,9% ve Švýcarsku. V České republice je prevalence 41,2%. Výrazný pokles prevalence byl pozorován v České republice.

Příznaky

Většina infikovaných jedinců nemá žádné symptomy. Pokud se symptomy objeví, mohou zahrnovat: Bolest břicha, bolest břicha na lačno, nevolnost, ztrátu chuti k jídlu, časté krkání, nadýmání, ztrátu hmotnosti.

Diagnóza

Infekce Helicobacter pylori je diagnostikována několika způsoby. Pomocí endoskopie se získají vzorky žaludeční sliznice, které se histologicky vyšetří, někdy v kombinace se speciálním fluorescenčním značením (metoda FISH = fluorescence in situ hybridization), ale metoda FISH je poměrně drahá a v běžné praxi se nepoužívá. Další možnost je použití bioptických vzorků pro pěstování bakteriálních kultur. Tato metoda se obvykle používá, pokud je dalším krokem zjištění rezistence na antibiotika. Další test využívá schopnosti H. pylori štěpit močovinu. Vzorek stolice položí do média s močovinou, a pokud jsou bakterie přítomny, tak se začne zvyšovat pH vzorku, protože H. pylori štěpí močovinu na CO2 a NH3. Schopnost H. pylori štěpit močovinu využívá i dechový test. V dechovém testu se podává močovina s izotopově značeným uhlíkem, pokud je močovina štěpena bakterií, přejde oxid uhličitý se značeným uhlíkem do krve a z krve do plic a pak je měřitelný v dechu. Ze vzorku sliznice lze také izolovat DNA a provést PCR se specifickými primery. PCR umožní i rozlišení některých genotypů: H. pylori a umožní tak i zjistit jestli jde o rezistentní kmeny. Nevýhodou PCR je, že amplifikuje i DNA z mrtvých bakteriálních buněk, takže nelze použít pro potvrzení úspěšné léčby. Obdobný problém mají i sérologické testy, protilátky zůstávají v krvi i po vyléčení infekce. Další možnost je zjišťování protilátek ze stolice.

 Léčba

Standartní léčba je trojitá terapie s inhibitory protonových pump v kombinaci s clarithromycinem a amoxicilinem nebo metronidazolem. U H. pylori se ale šíří rezistence proti nejčastěji používaným antibiotikům. Proto nové terapie zahrnují nová antibiotika nebo nové kombinace starých antibiotik nebo kombinují antibiotika s jinými antimikrobiálními látkami a probiotiky.

Helicobacter pylori a mikrobiom

Chronická infekce H. pylori vede ke snížené produkci žaludeční kyseliny, což vede ke změně pH žaludku a změně mikrobiomu. Předpokládá se, že změna mikrobiomu se může podílet na vzniku žaludeční rakoviny. Například tak, že nové druhy podporují vznik a rozrůstání zánětu ve stěně žaludku. Stuide několika desítek portugalských pacientů rozdělených do skupin trpících rakovinou žaludku nebo chronickou gastritidou ukázala, že obě skupiny lze odlišit podle míry narušení žaludečního mikrobiomu.

 Genetické rizikové faktory spojené s infekcí H. pylori

Různé klinické stavy související s infekcí H. pylori byly asociovány s různými genotypy této bekterie. Nejčastěji s genotypy genů kódujícících bakteriální toxiny. CagPAI (Cag ostrov patogenicity) zahrnuje několik genů. Gen CagA je asociován s gastritidou, CagE a CagT a CagM jsou asocivány se žaludečními vředy. Další gen asociovaný s patogenicitou je gen vacA, který kóduje vakuolující cytotoxin. U tohoto genu jsou tři důležité regiony, z nichž každý má dvě formy: signal (s1/s2), intermediate (il/il2), medium (m1/m2). Genotyp s1/m1 je spojen s vyšším rizikem rakoviny žaludku. Tento genotyp je vždy spojen s varianou il = s1/m1/il a proto il není v tomto případě třeba testovat. Genotyp s2 je spojen s menší toxicitou a menším rizikem vředů a rakoviny bez ohledu na variantu m1/m2. Kombinace genotypu s1m1 a genu cagA zvyšuje riziko rakoviny žaludku. S rizikem rakoviny jsou dále spojeny geny jhp0940 a jhp0947, s vředy v dvanáctníku je asociován gen jhp0949. Dalším genem, který je někdy asociován s patogenicitou H. pylori je gen iceA. Varianta iceA1 je asociována s vyšším rizikem žaludečních vředů oproti variantě iceA2, gen iceA nevykazuje asociaci s rakovinou žaludku. Příklady pro rizika spojená s různými genotypy poskytují tabulky 4-7 a obrázek 1. Tabulky 8 a 9 ukazují primery pro některé z rizikových alel.

Z lidských genů jsou s vyšším rizikem rozvoje rakoviny žaludku asociovány některé alely genů z IL-1 genového klusteru, které kódují prozánětlivé cytokiny. Nejdůležitější je gen IL-1B.

 

Yersinia enterocolitica

Yersinia je rod gram negativních bakterií z čeledi Enterobacteriace. Do tohoto rodu spadá 11 druhů. Tři druhy jsou patogenní pro člověka, jde o zoonotické infekce přenášené na lidi z domestikovaných a divokých zvířat. Lidé jsou jen náhodní hostitelé a nejsou součástí přirozeného hostitelského cyklu těchto bakterií. Patogenní druhy jsou Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosisY. pestis. První dva druhy jsou u lidí původcem průjmového onemocnění yersiniózy. Častějším původcem yersiniózy u lidí je Y. enterocolitica. Y. pestis je původcem moru. Yersinióza je nejčastěji spojována s enterokolitidou, akutním průjmem, terminalní ileitidou, mezenteriální lymfadenitidou a pseudo apendicitou a pokud se dostane do krve, může způsobit fatální sepsi. Yersinióza je třetí nejčastější bakteriální zoonóza v Evropské unii. Symptomy yersiniózy jsou podobné bez ohledu na původce. Rozdíly spočívají v tom, že yersinióza vyvolaná Y. pseudotuberculosis je častější u dospělých a častější než průjmy jsou u ní bolesti břicha.

Příznaky

Symptomy infekce Y. enterocolitica obvykle projeví po 5 dnech (1-11 dní) inkubace. Symptomy zahrnují: Průjem (v některých případech krvavý), mírnou horečku, bolest břicha (někdy lokalizovaná v pravé dolní čtvrtině břicha), zvracení (přítomno přibližně v 15-40%). U starších dětí a mladých dospělých je bolest břicha někdy zaměňována s apendicitou. U některých pacientů se navíc může vyvinout erythema nodosum v podobě červených nebo fialových lézí na nohou a trupu. Léze se obvykle objeví po 2 až 20 dnech po nástupu horečky a většinou samovolně zmizí během jednoho měsíce. Mezi další následky patří reaktivní artritida. Reaktivní artritida je zánět výstelky kloubů, který se může rozvinout po bakteriální infekci ve střevech nebo urogenitální soustavě. Častější je zánět kloubů dolních končetin. Reaktivní artritida je asi pětkrát častější u HLA-B27 pozitivních pacientů.

 Šíření infekce

Významným rizikovým faktorem je syrové nebo nedostatečně tepelně upravené vepřové maso a produkty z vepřového masa. Prasata jsou hlavní rezervoár kmenů Y. enterocolitica schopných napadat lidi. Dalším zdrojem infekce je například neupravená voda a odpadní vody, kontakt s domácími mazlíčky a používání dudlíků u  dětí. Méně časté patogenní kmeny mohou kontaminovat i další druhy tepelně nedostatečně upraveného masa nebo třeba nemyté zeleniny. Významným faktorem pro infekci je skutečnost, že Y. enterocolitica může přežívat a množit se i při chladničkových teplotách. Y. enterocolitica je více patogenní při vyšším obsahu železa v potravě. Je to z toho důvodu, že tato bakterie neumí sama vázat železo.

 Sérotypy, biotypy a  virulentní faktory

Různé kmeny Y. enterocolitica jsou různě patogenní. Pro odlišení patogenních skupin se zavedlo členění na šest biotypů a 60 sérotypů. 11 sérotypů je asociováno s infekcí u lidí. Y. enterocolitica se člení na 6 biotypů podle enzymatických aktivit. Biotyp 1A je považován za aviruletní. Infekce u lidí jsou nejčastěji asociovány se sérotypy O:3, O:9, O:5,27, méně často O:8. Potencionální patogenicita izolátu Y. enterocolitica by měla být vyhodnocena podle kombinace biotypu a sérotypu. Nejčastějším patogenním biosérotypem v Evropské unii je 4/O:3. Méně často pak 2/O:9 nebo O:5,27. Virulentní geny Y. enterocolitica se nachází v bakteriálním chromozomu i plazmidech.

 Diagnóza

Infekce Y. enterocolitica se zjišťuje pomocí různých testů, například pomocí kultury ze stolice. Tato metoda ale trvá až dva týdny. Další možnosti jsou testy protilátek, jako je ELISA nebo radioimunologické stanovení. Další vyšetření mohou být provedena pomocí zobrazovacích metod, jako je ultrazvuk, tomografie nebo kolonoskopie. V případě podezření na asociaci s artritidou se odebírá kloubní tekutina.

Další možností diagnózy je izolace bakteriální DNA ze stolice a PCR se specifickými markery. Dnes jsou známé geny, které umožní určit patogenní kmeny Y. enterocolitica. Takovým genem je ystA.

 Léčba

Ve většině případů infekce sama odezní a léčba je tak pouze podpůrná a spočívá ve výživě a hydrataci. Mezi léky používáné proti Y. enterocolitica patří antibiotika cefalosporiny, Trimethoprimsulfamethoxazol, tetracykliny, fluorochinolony (jen u dospělých) a aminoglykosidy.

 

Použité zdroje

Bercovier H., Brenner D. J., Ursing J. et al. (1980). Characterization of Yersinia enterocolitica sensu stricto. Current Microbiology 4: 201-6.

Bottone E. J. (1999). Yersinia enterocolitica: overview and epidemiologic correlates. Microbes and infection 1(4): 323-333.

Boqvist S., Pettersson H., Svensson Å., Andersson Y. (2008). Sources of sporadic Yersinia enterocolitica infection in children in Sweden, 2004: a case-control study. Epidemiol Infect. 2008;137(6):897–905. doi: 10.1017/S0950268808001209.

Bureš J., Kopáčová M., Koupil I., et al. (2012). Significant decrease in prevalence of Helicobacter pylori in the Czech Republic. World Journal of Gastroenterology 18(32): 4412-4418.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3436059/

Colmegna I., Cuchacovich R., Espinoza L. R. (2004). HLA-B27-Associated reactive arthritis: Pathogenic and clinic considerations. Clinical Microbiology Review 17(2): 348-349.

Dabiri H., Maleknejad P., Yamaoka Y., Feizabadi M., Jafari F., Rezadehbashi M., et al. (2009) Distribution of Helicobacter pylori cagA, cagE, oipA and vacA in different major ethnic groups in Tehran, Iran. J Gastroenterol Hepatol 24: 1380-6.

EFSA, The European Food Safety Authority (2012). The European union summary report on trends and resources of zoonoses, zoonotic agents and food-borne outbreaks in 2010. EFSA journal 10(3): 2597.

https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/1203-ECDC-EFSA-zoonoses-food-borne-report.pdf

El Khadir M., Boukhrus S. A., Benajah D-A., et al. (2017). VacA a CagA status as biomarker of two opposite end outcomes of Helicobacter pylori infection (Gastric cancer and duodenal ulcer) in moroccan population. PLoS One 12(1): e0170616.

Ferreira R. M., Pereira-Marques J., Pinto-Ribiero I. et al. (2018). Gastric microbial community profiling reveals a dysbiotic cancer-associated microbiota. Gut 67: 2: 226-236.

Fischbach L., Evans E. L. (2007). Meta-analysis: the effect of antibiotic resistence status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 26: 343-357.

Fock K. M. (2014). Review article: the epidemiology and prevention of gastric cancer. Aliment Pharm Ther 40. 250-260.

Garza-González E., Perez-Perez G. I., Maldonado-Garza H. J., Bosques-Padilla J. (2014). A review of Helicobacter pylori diagnosis, treatment, and methods to detect eradication. World Journal of Gastroenterology 20(6ú: 1438-1449.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3925853/

Fosse J., Seeqers H., Magras C. (2009). Prevalence and risk factors for bacterial food-borne zoonotic hazards in slaughter pigs: a review. Zoonoses Public Health 56(8): 429-54.

Fredriksson-Ahomaa M., Hallanvuo S., Korte T., Siitonen A., Korkeala H. (2001). Correspondence of genotypes of sporadic Yersinia enterocolitica bioserotype 4/O:3 strains from human and porcine sources. Epidemiology and infection 127(1): 37-47.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2869727/

Fredriksson-Ahomaa M., Stolle A., Siitonen A., Korkeala H. (2006). Sporadic human Yersinia enterocolitica infections caused by bioserotype 4/O.3 originate mainly from pigs. J Med Microbiol 55(pt6): 747-749.

Goderska K., Pena S. A., Alacron T. (2018). Helicobacter pylori treatment: antibiotics or probiotics. Applied Microbiology and Biotechnology 102: 1: -7.

Goni E., Franceschi F. (2016). Helicobacter pylori and extragastric diseases. Helicobacter 21: 45-48, Supplement 1, Special Isuue: SI.

Harris V. C., Haak B. W., van Hensbroek M. B., Wirsinga W. J. (2017). The intestinal microbiome in infectious diseases: The clinical relevance of rapidly emerging field. Open Forum Infect Dis. 4(3): ofx144.

Hooi J. K. Y., Lai W. Y., Ng W. K., et al. (2017). Global prevalence Helicobacter pylori infection: Systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 153: 420-429.

http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(17)35531-2/pdf

Ishaq S., Nunn L. (2015). Helicobacter pylori and gastric cancer: a state of the art review. Gastroenterology and Hepatology from bed to bench 8(Suppl1): S6-S14.

Khan Z. Z. (2015). Yersinia enterocolitica. Internetový zdroj: http://emedicine.medscape.com/article/232343-overview

MMWR (2004). Centers for Disease Control and Prevention. Diagnosis and management of foodborne illnesses: a primer for physicians and other health care professionals. MMWR Recomm Rep. 2004 Apr 16. 53:1-33. https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5304a1.htm

Kuipers F. J. (1997). Helicobacter pylori and the risk and management of associated diseases: gastritis, ulcer disease, atrophc gastritis and gastric cancer. Aliment Pharmacol Ther 11(1): 71-88.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2036.11.s1.5.x/epdf

Marshall B. J., Warren J. R. (1983). Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1(8390): 1311-5.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6145023

Mayo Clinic (2017). Helicobacter pylori (H. pylori) infection. Internetový zdroj, nahráno na internet May 17 2017.

Miehlek S., Kirsch C., Agha-Amiri K. et al. (2000). The Helicobacter pylori vacA s1, m1 genotype and cagA is associated with gastric carcinoma in Germany. International Journal of Cancer 87(3). 322-327. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1097-0215(20000801)87:3%3C322::AID-IJC3%3E3.0.CO;2-M/epdf

Onori m., Coltella L., Mancinelli L., Argentieri M., Menichella D., Villani A., Grandin A., Valentini D., Raponi M., Russo C. (2014). Evaluation of a multiplex PCR assay for simultaneous detection of bacterial and viral enteropathogens in stool samples of paediatric patients. Diagnostic mikrobiology and infectious disease 79: 149-154.

Ostroff S. M., Kapperud G., Hutwagner L. C., Nesbakken T., Bean N. H., Lassen J., Tauxe R. V. (1994) Sources of sporadic Yersinia enterocolitica infections in Norway: a prospective case-control study. Epidemiol Infect. 112:133–141. doi: 10.1017/S0950268800057496.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2271483/

Papastergiou V., Georgopoulos S., Karatapanis S. (2014b). Treatment of Helicobacter pylori infection: past, present, future. World J Gastrointest Pathophysiol 5(4): 392-399.

Peruzy M. F., Murru N., Perugini A. G. et al. (2017). Evaluation of virulence genes in Yersinia enterocolitica strains using SYBR green real-time PCR. Food Microbiology 65: 231-235.

Proenca-Modena J. L., Arcani G. O., Brocchi M. (2009). Helicobacter pylori: Phenotypes, Genotypes and Virelence Genes. Future Microbiology 4(2): 223-240.

https://www.medscape.com/viewarticle/589948_3

Reuter S., Thomson N. R., McNally A. (2012). Evolutionary dynamics of the Yersinia enterocolitica complex. Advances in Experimental Medicine and Biology 954: DOI 10.1007/978-1-4614-3561-7_2.

Reuter S., Connor T. R., Barquist L. et al. (2014). Parallel independent evolution of pathogenicity within genus Yersinia. PNAS 11(18): 6768-6773.

Rosner B. M., Stark K., Weber D. (2010). Epidemiology of reported Yersina enterocolitica infections in Germany, 2001-2008. BMC Public Health 10: 337-343.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2905328/

Satterthwaite P., Pritchard K., Floyd D., Law B. (1999). A case-control study of Yersinia enterocolitica infections in Auckland. Austr N Z J Public Health. 23:482–485. doi: 10.1111/j.1467-842X.1999.tb01303.x.

Shanks A-M., El-Omar E. M. (2009). Helicobacter pylori infection, host genetics and gastric cancer. Journal of digestive diseases 10: 3: 157-164.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1751-2980.2009.00380.x/pdf

Shiota S., Watada M., Matsunari O., et al. (2012). Helicobacter pylori iceA, clinical outcomes, and correlation with cagA: A meta-analysis. PLoS ONE 7(1): e30354.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3261200/

Sugimoto M., Zali M., Yamaoka Y. (2009) The association of vacA genotypes and Helicobacter pylori-related gastroduodenal diseases in the Middle East. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 28: 1227-36.

Tauxe R. V. (2017). Clinical manifestations and diagnosis of Yersinia infections. Internetový zdroj.

https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-yersinia-infections

Thaker Y., Moon A., Afzali A. (2016). Helicobacter pylori: A review of epidemiology, treatment and management. Journal of clinical gastroenterology and treatment 2: 1: ISSN: 2469-584X.

https://clinmedjournals.org/articles/jcgt/journal-of-clinical-gastroenterology-and-treatment-jcgt-2-019.pdf

Yamaoka Y., Kodama T., Gutierrez O., Kim J. G., Kashima K., Graham D. Y. (1999). Relationship between Helicobacter pylori iceA, cagA, and vacA status and clinical outcome: studies in four different countries. J Clin Microbiol 37(7): 2274-2279.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC85136/